La Carretera Nacional 621 es una vía terrestre que discurre entre León y Unquera (Cantabria), en España. Esta carretera es de doble sentido y un carril para cada sentido de circulación y su longitud es de aproximadamente 200 km. Aunque con un recorrido no muy extenso, es una carretera importante pues cruza la cordillera Cantábrica atravesando parte del Parque Nacional de los Picos de Europa, por el puerto de San Glorio (1609 msnm) y es la tradicional vía de comunicación entre León y la costa de Cantabria.
Discurre por las comunidades autónomas de Castilla y León (provincia de León), Asturias y Cantabria. En la provincia de León, pasa por importantes localidades como Boñar, Riaño y Portilla de la Reina. Se introduce en Cantabria a través del puerto de San Glorio, y atraviesa toda la comarca de Liébana hasta llegar a Potes. Se encamina por el desfiladero de La Hermida, donde se introduce en Asturias, para pasar por Panes, y volver a transcurrir por Cantabria, hasta llegar a su punto final en Unquera.
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