Mutágeno

En biología, un mutágeno (latín, "origen del cambio") es un agente físico, químico o biológico que altera o cambia la información genética (usualmente ADN) de un organismo y ello incrementa la frecuencia de mutaciones por encima del nivel natural. Cuando numerosas mutaciones causan el cáncer adquieren la denominación de carcinógenos. No todas las mutaciones son causadas por mutágenos. Hay "mutaciones espontáneas", llamadas así debido a errores en la, replicación, reparación y la recombinación del ADN.

Hay que destacar que, gracias a las mutaciones, actualmente existe gran biodiversidad. Si no fuera por las variaciones que producen las alteraciones en el ADN, no habría variabilidad fenotípica, ni adaptación a los cambios ambientales. Por lo tanto, las mutaciones tienen su parte positiva, ya que todo proceso biológico tiene sus ventajas e inconvenientes. Aunque también hay que decir que el cáncer es considerado como el producto final de uno o más fenómenos de mutación.

En la década de 1920, Hermann Müller, descubrió que los rayos X, causaban mutaciones en las moscas de la fruta (Drosophila melanogaster) que utilizó en sus estudios de genética, y que también tenían efectos en la constitución genética de los humanos.

Estos agentes mutagénicos se pueden clasificar en:

La mutagénesis química se descubrió en 1942 cuando Carlota Averbach y J. M. Robson descubrieron que la mostaza nitrogenada (un ingrediente de los gases asfixiantes que se han utilizado en las guerras) producía mutaciones. Al final de la Segunda Guerra Mundial se conocían de 30 a 40 compuestos mutagénicos. Actualmente hay más de 6 millones de sustancias químicas de ese tipo, de los que 500.000 se utilizan en los procesos de fabricación.

En 1977 se creó la International Commission for Protection against Environmental Mutagens and Carcinogens que se dedica a la elaboración de normas de evaluación y de reglamentos sobre el uso y distribución de los agentes químicos mutágenos.

Se pueden clasificar según su modo de acción en:

Estos análogos de bases o tautómeros tienen similitud estructural con las bases nitrogenadas, como por ejemplo el 5-bromouracilo o la 2-aminopurina, que se incorporan en el ADN que se replica en lugar de las bases correspondientes timina y adenina.

Cuando uno de estos análogos de bases se introducen en el ADN, la replicación ocurre normalmente aunque se pueden producir errores de lectura que resultan en la incorporación de bases erróneas en la copia de ADN. Es decir, el 5-bromouracilo es un análogo de la timina que contiene bromo en la posición del carbono-5 en lugar del grupo CH3 que aparece en la timina.La estructura normal (forma ceto) del 5-BU empareja con la adenina;sin embargo, el 5-BU puede cambiar con frecuencia a la forma enol o a una forma ionizada que empareja con la guanina.Esta en otra replicación se apareará con su correspondiente citosina. Por lo tanto, se ha producido una transición de AT a GC.

Son moléculas que reaccionan directamente con el ADN, el cual no está replicándose, ocasionando cambios químicos en las bases lo que provoca apareamientos incorrectos. Se llama transición si se pasa de una base púrica a otra forma de apareamiento de otra base púrica o de una pirimidina en otra pirimidina;se denomina transversión si una purina se convierte en una pirimidina. Estos agentes son el ácido nitroso, la hidroxilamina, agentes alquilantes y otros. Los agentes alquilantes, junto con la luz ultravioleta son los agentes mutagénicos más potentes. Los compuestos más conocidos son el etil metano sulfonato (EMS), metil metano sulfonato (MMS), dietil sulfato (DES), etiletanosulfonato, mostaza nitrogenada, etc.

Etil metano sulfonato (EMS)introduce un metilo en la guanina provocando la transición GC a AT. El ácido nitroso elimina el grupo amino (desaminación) de adenina y citosina, convirtiendo estas bases en hipoxantina (H) y uracilo (U), respectivamente. Hidroxilamina añade un grupo hidroxilo(OH) al grupo amino de la citosina, haciendo que la base sufra un cambio tautomérico. Etiletanosulfonato y mostaza nitrogenada pueden producir mutaciones por adición de grupos metilo o etilo a la guanina, haciendo que se comporte como un análogo de base de la adenina y dando lugar a errores de apareamiento. La aflatoxina B1 es un carcinógeno poderoso que se une a la posición N7 de la guanina.La formación de este producto da lugar a la rotura del enlace entre la base y el azúcar, liberándose la base y el azúcar, generando un sitio apurínico.

Son moléculas planas que se insertan entre dos pares de bases del ADN, separándolas entre sí. Durante la replicación, esta conformación anormal puede conducir a inserciones o deleciones en el ADN, originando mutaciones por corrimiento de lectura. Las sustancias más características de este grupo son las acridinas (naranja de acridina), bromuro de etidio y proflavina.

Los colorantes de acridina actúan insertándose ellos mismos entre dos bases púricas vecinas de un solo filamento del ADN.

Las formas reactivas del oxígeno (superóxidos, peróxidos y radicales hidroxilo) que se producen durante el metabolismo normal, la radiación, el ozono y ciertas drogas pueden dañar el ADN e inducir mutaciones provocando cambios químicos en el ADN. Por ejemplo, la 8-oxi-7,8 dihidrodesoxiguanina.

El test de Ames hace un uso práctico de las mutaciones bacterianas para detectar sustancias químicas potencialmente peligrosas en el medio. Como en las grandes poblaciones bacterianas se pueden detectar mutantes con sensibilidad muy alta, las bacterias se pueden utilizar para buscar productos químicos con mutagenicidad potencial. Esto es importante porque muchas sustancias mutágenas son también cancerígenas, es decir, capaces de causar cáncer en humanos y en animales.

La radiación es un proceso físico mediante el cual la energía viaja por el espacio. Hay dos formas principales de esta energía:

Ambos se conocen como radicaciones ionizantes, porque producen iones capaces de reaccionar física y químicamente al ponerse en contacto con las moléculas biológicas. Pero no todas las formas mutagénicas de la radiación producen iones. La luz ultravioleta es un potente mutágeno con menos energía que la radiación ionizante. Las longitudes de onda con baja frecuencia tienen poca energía mientras que las longitudes de onda de alta frecuencia tienen mucha energía.

Los rayos X producen esterilidad en plantas y animales. También afectan a los tejidos como huesos, nervios, músculos, hígado, riñón, etc.

Dosimetría: es el método para medir la radiación. En biología las unidades que se suelen utilizar son; el roentgen, rad, rem, gray y sievert.

La exposición habitual en países desarrollados es de 2 a 3 milisieverts en la población general.

El simple hecho de estar vivos nos expone a radiaciones que pueden causar mutación. Estamos expuestos constantemente a las radiaciones:

Los efectos biológicos de la radiación consisten en alteraciones a diversos niveles de organización, como son las moléculas, los orgánulos y las células.

Reacciones oxidativas Son radiaciones con pequeña longitud de onda y son por tanto más energéticas lo que conlleva que sean más "penetrantes". Es el principal mecanismo por el que la radiaciones interaccionan con la materia orgánica (y por lo tanto con el ADN)

En el proceso de penetración esta radiación de alta energía produce iones porque al chocar con los átomos hace que éstos liberen elecrones y estos electrones a su vez chocan con otros átomos liberándose nuevos electrones.El cambio del número de electrones transforma un átomo en un estado reactivo iónico. Como el 80% de la célula es agua, la radiación ionizante suele generar radicales libres, en forma de hidrógeno o de radicales hidroxilo (OH) ionizados, derivados ambos del agua.

Estos radicales reaccionan con otras moléculas de su misma clase para formar peróxido de hidrógeno (H₂O₂) cuyas moléculas tienen gran poder de reacción y puede destruir la estructura de las proteínas y del ADN. La lesión producida por la radiación induce trastornos del funcionamiento de los procesos metabólicos celulares llevándola a la muerte.

Daños cromosómicos: Dependiendo del momento de la división en el que se irradien las células, una aberración cromosómica puede incluir una o dos cromátidas. Ejemplo: a) la irradiación en interfase, antes de que comience la síntesis de DNA, normalmente da lugar a roturas que más tarde aparecen como si se hubiesen producido cuando los cromosomas todavía no se hubiesen replicado (roturas cromosómicas). b) las roturas producidas en el período de interfase después de comenzar la síntesis del DNA normalmente aparecen separadamente en cada una de las dos cromátidas de un cromosoma (rotura de cromátidas)

Se ha sugerido que la irradiación, en lugar de roturas físicas únicas, ocasiona “lesiones” cromosómicas que luego estimulan intercambios entre partes del mismo cromosoma o de diferentes cromosomas, dando lugar, a su vez, a deleciones, translocaciones y otras aberraciones cromosómicas. Así pues, las cromátidas de un cromosoma irradiado pueden solaparse en un punto donde coinciden dos lesiones, dando lugar a intercambios completos o incompletos. Si el intercambio es completo, no se observa un daño morfológico aparente ya que hay una transferencia simétrica de material cromosómico entre las cromátidas hermanas. Tales intercambios pueden detectarse mediante técnicas de tinción diferencial. Los intercambios incompletos dan lugar a la pérdida de material en una o en las dos cromátidas. De igual manera, los intercambios inducidos por rayos X pueden dar lugar a inversiones o a translocaciones, aunque en este último caso debería ocurrir entre cromátidas no homólogas. La radiación puede producir aneuploidía por pérdida de cromosomas.

Radiación ultravioleta La radiación ultravioleta puede dar lugar también a aberraciones cromosómicas, su efecto es considerablemente más suave que el de los rayos X debido a que son mucho menos penetrantes y no dan lugar a una trayectoria de iones y por consiguiente ha sido utilizada principalmente para estudiar mutaciones puntuales. Teniendo una longitud de onda demasiado larga como para producir iones, la radiación UV parece actuar afectando tan solo a aquellos compuestos que la absorben directamente. En la célula, la absorción directa de los rayos UV está principalmente confinada a compuestos orgánicos con estructuras en forma de anillo, tales como los nucleótidos, siendo citosina y timina las bases que absorben especialmente las longitudes de onda UV. El mecanismo por el que se produce la mutación es el siguiente: la radiación UV provoca la inserción de una molécula de agua en el doble enlace C-C. También se rompen los dobles enlaces de timina por lo que las bases de timina pueden conectarse para formar un dímero. Esta íntima relación entre la radiación UV y los componentes del DNA también aparece al comparar el espectro de absorción de la radiación UV del DNA y las tasas de mutación ocasionadas por las longitudes de onda UV. Estudios in vitro indican que la formación de dímeros de timina puede ser el principal efecto mutagénico producido por los rayos UV. Tales dímeros distorsionan la hélice de DNA e impiden su replicación, como resultado la célula no se divide y puede morir.

También es posible una acción indirecta de la radiación UV porque puede actuar sobre varios precursores del DNA y sobre enzimas que a su vez afectan la mutación. Este proceso puede evitarse por fotorreactivación, es decir, exponiendo las células aradiaciones con longitudes de onda del espectro azul.

Las posibles fuentes de mutágenos biológicos pueden ser todos los preparados de naturaleza biológica utilizados en medicina profiláctica o terapéutica tales como vacunas, antitoxinas, sangre, suero y antígenos. Los mutágenos biológicos potenciales pueden ser microorganismos, especialmente virus, y algunos agentes químicos. En el caso de los virus se ha demostrado que pueden producir anomalías cromosómicas, desde la simple rotura, a la pulverización de los cromosomas, por ello la vacunación con virus vivos puede implicar un riesgo potencial. La contaminación viral como consecuencia de las transfusiones, como es el caso de la hepatitis produce roturas cromosómicas tanto en la sangre como en la médula ósea de pacientes afectados de hepatitis. Las moléculas de ADN recombinante tienen un riesgo potencial debido principalmente a que dado que muchos tipos de ADN de células animales contienen secuencias comunes a virus tumorales, el añadir ADN de origen animal a estos nuevos sistemas de replicación o clonado del ADN podría significar la proliferación incontrolada de una información genética cancerígena.

Los cambios en una la secuencias de un ácido nucleico debido a una mutación contempla la sustitución de nucleótidos pares-base e inserciones u omisiones de uno o más nucleótidos dentro de la secuencia de ADN. Aunque muchas de estas mutaciones sean mortales o causen una enfermedad grave, algunas solo tienen efectos secundarios, como los cambios que ocasionan en la sucesión de proteínas codificadas sin significancia alguna. Muchas mutaciones no causan ningún efecto visible, ya sea porque ocurren en los intrones o porque ellos no cambian la sucesión de aminoácidos debido a la redundancia de codones.

2HO₂ da H₂O₂+O₂.El efecto del oxígeno se demostró cuando Thoday y Red estudiaron que al disminuir la cantidad de oxígeno durante la irradiación de Vicia faba disminuía la frecuencia de mutación. También hay que decir que las fases espermáticas, al tener un contenido de oxígeno superior al de los espermatozoides presentan una suceptibilidad muy superior a la mutación causada por los rayos X.

Pesticidas: Las personas se exponen por ingestión de residuos tóxicos o por contacto directo con estos productos durante su manejo.Tipos de pesticidas:

Alimentos y aditivos de la alimentación

Fármacos y drogas

Productos industriales

Si se trata de deleciones terminales existe una relación lineal entre un incremento proporcional de la tasa de mutación por cada incremento de la dosis. Timofée-Ressovsky, Lea, Catcheside y otros autores han interpretado esta relación lineal como que el gen constituye un blanco y que la mutación es causada por un solo impacto o ionización.

Para deleciones subterminales (intercalares)l a relación es exponencial o multiplicativa porque para que se produzca la mutación necesita dos o más ionizaciones, por lo que tendría que producirse muchas ionizaciones únicas que no causen mutación antes de que la dosis aumente de forma suficiente como para asegurar las dobles ionizaciones.

En los casos de aberraciones cromosómicas que requieren dos ionizaciones hay que distinguir si la radiación se hace en una dosis o está repartida en varias:las rupturas de cromátidas y de cromosomas pueden recuperarse si la segunda ruptura no se produce inmediatamente después de la primero

Las mutaciones letales recesivas de Drosophila pueden ser provocadas por una sola ionización por lo que muchos rayos individuales dispersos dando lugar cada uno de ellos a un número bajo de iones(los rayos X suaves) son más efectivos que pocos rayos produciendo cada uno de ellos una cadena de muchos iones(rayos X). Por otra parte, la ruptura de los cromosomas requieren más iones por ruptura (de 15 a 20) y están por tanto inducidas de forma más efectiva por los rayos en cuyas trayectorias se sitúan muy juntas numerosas ionizaciones.

En los espermatozoides de Drosophila la tasa de las aberraciones cromosómicas inducidas es independiente de la intensidad de la radiación pero ocurre esto en ratones puede que se deba a que en estos organismos la tasa de mutación inducida es mayor en mamíferos que en moscas y a que el tiempo de generación de los mamíferos es más largo.

En la radiación ultravioleta la relación existente entre la tasa de mutación y la dosis de UV no es lineal, lo que quiere decir que se necesitan varios impactos para que se produzca una mutación.

En este apartado se trata de ver la tasa de mutación que puede provocar los diferentes tipos de agentes mutágenos. La tasa de mutación que puede provocar la radiación depende de la etapa celular, pues los tejidos que se dividen rápidamente son extremadamente sensibles a la radiación en comparación con los tejidos somáticos de Drosophila donde la sensibilidad a la mutación es baja. También se ha descubierto en especies vegetales que aquellas plantas que poseen un volumen nuclear mayor (cromosomas mayores) son más sensibles a la radiación que las que tienen núcleos de menor tamaño. Otro aspecto es la tasa de mutación que produce la radiación combinada con rayos UV y rayos X. Se ha demostrado en granos de polen de Tradescantia deshidratados que la radiación combinada de una dosis normalmente indetectable de 1rad de rayos X y una dosis muy pequeña de UV daba lugar a una frecuencia de aberraciones igual a al que darían 100rad de rayos X solos. Otro aspecto de interés es que hay genes que responden de forma distinta a los agentes mutagénicos.

También se percibe mayor tasa de aberraciones cromosómicas en unas localizaciones cromosómicas que en otras (por ejemplo en la región del centrómero) que en otras.

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