IRES

Un IRES (Internal Ribosome Entry Site) o Sitio Interno de Entrada al Ribosoma es una secuencia nucleotídica que se encuentra en el extremo 5´UTR (untranslated region o región no traducida) que permite la iniciación de la síntesis proteica, la traducción del marco abierto de lectura de un RNA mensajero (mRNA o ARNm). A diferencia del mecanismo más conocido de traducción proteica en organismos eucariontes que requiere una modificación previa en el extremo 5', en el cual se añade lo que se denomina Cap, y que no es más que la adición de un grupo metilo al carbono 7 de la guanina del extremo 5´ del mRNA para el ensamblaje de la maquinaria de traducción, las secuencias IRES son reconocidas por el complejo de pre-iniciación 43S, de manera que pueden comenzar la traducción del RNA mensajero a pesar de carecer de modificación Cap en su extremo 5'. Estas secuencias han sido encontradas en miembros de las familias virales picornavirus, retrovirus y herpesvirus. Además, recientemente se han encontrado secuencias IRES en mRNA de organismos eucariontes, especialmente en proteínas implicadas en la regulación del ciclo celular, así como mecanismos apoptóticos.

Los elementos IRES tienen elementos en cis (es decir en la propia secuencia del IRES), los cuales son reconocidos por proteínas de la maquinaria de traducción de la célula. Algunas de estas proteínas también intervienen en la iniciación de la traducción dependiente de cap, como por ejemplo eIF3, eIF4B y eIF4GII.

Los elementos IRES se encuentran en muchas familias de virus, entre ellos y de los que más hablaremos por servir como modelo de estudio, están el virus de la fiebre aftosa (FMDV del inglés foot and mouth disease virus), y el virus de la hepatitis C (HCV) entre otros. El IRES presente en estos virus tiene un plegamiento característico y en muchos estudios se ha visto una relación directa entre la estructura del RNA y la función del IRES.

La estructura secundaria del RNA del IRES de HCV tiene 4 dominios nombrados con números romanos I, II, III, IV, y requiere de los factores de inicio de la traducción eIF3, eIF2. La estructura secundaria del RNA del IRES de FMDV presenta 5 dominios, 1, 2, 3, 4, 5 y requiere los factores de inicio de la traducción eIF3, eIF4G y eIF4B. El plegamiento característico de cada IRES, se establece en las interacciones que se dan entre regiones de RNA cercanas presentes en cada dominio del IRES. Así, debido a este plegamiento característico, diferentes factores que intervienen en la traducción (factores de inicio de la traducción y otras proteínas como PTB, PCBP) de la célula huésped reconocen regiones concretas del IRES, hasta llegar al ensamblaje de la subunidad 40S del ribosoma. Como modelo profundizaremos en la estructura del IRES de FMDV. El dominio 3 del IRES de FMDV, presenta varias regiones concretas y muy importantes, GNRA y RAAA entre otras, estas regiones no toleran ningún tipo de sustitución, deleción o inserción de algunos de sus nucleótidos, y están conservadas en los distintos serotipos del virus. Estas regiones son muy importantes en el plegamiento del dominio 3 del IRES y por tanto de la función del IRES. Estas regiones mantienen al dominio 3 del IRES en una conformación adecuada para ser reconocidos por la maquinaria traduccional.

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